特征特性：

  -医学》《天然-癌症》《天然-办法》等系列子刊联手推出重磅专题：人类肿瘤图谱网络方案（HTAN）的最近研讨发展。这一方案从2018年发动，旨在为肿瘤及其周围的环境构建单细胞分辨率的三维图谱，然后解析肿瘤发生、搬运和耐药等生物学进程。（Nature. 2024年10月30日在线版）

  以往的肿瘤研讨中，人们一般重视癌细胞自身怎么骤变、增殖等，但是近十年的癌症研讨越来越明晰地标明，肿瘤部分环境中的免疫细胞、基质细胞等非癌细胞与癌细胞的相互效果关于肿瘤的发生开展以及医治效果有重要影响。

  来自美国、英国、我国等多家研讨组织的研讨者凭借新技能制作肿瘤演化中细胞、结构和分子特征的3D图谱，带来了有关乳腺癌结直肠癌、胰腺导管腺癌、肾细胞癌、子宫内膜癌和胆管癌这六大癌症的具体数据，提出了多项新发现。有研讨者指出，这些作业敞开了癌症研讨的新时代，有或许改动咱们未来了解和医治癌症的办法。

  在此次专题的旗舰论文中，研讨者结合空间转录组学（ST）、CODEX蛋白组学剖析渠道、批量测序、单核RNA测序等前沿技能，剖析了6种不同癌症的131个肿瘤ST切片，并经过重建三维肿瘤结构进一步探究肿瘤的空间异质性。

  在论文中提出了“肿瘤微区”（tumor microregion）的界说，描绘肿瘤的结构和地点环境。就像地图上由不同大街分离隔了不同的社区，每个微区是在空间上由基质成分离隔的不同癌细胞群。在不一样的癌症中，微区的巨细和密度不同，搬运性样本中的微区最大。研讨者进一步将具有相同遗传改动的微区归为“空间亚克隆“（spatial subclone），拷贝数变异不同或是基因骤变不同的空间亚克隆有不同的致癌活性。

  3D细胞图谱显现，肿瘤的中心具有更高的代谢活动，而边际的抗原呈递等免疫活动更多。此外，免疫T细胞在不同肿瘤中的滋润深度、不同免疫细胞类型的集合方位存在很大差异，例如巨噬细胞首要停留在边际。

  研讨者还确认了肿瘤内部有免疫细胞活性更高的“热区”和相反的“冷区”，此现状或可解说为什么一些肿瘤起先对免疫疗法有反响，后来却会发生耐药性。归纳3D图谱中的信息，研讨人员指出，若能辨认出各种骤变谱以及冷热区域，未来或许能够规划出对肿瘤内一切区域都有效果的靶向医治战略。

  在一些搬运性肿瘤样本中，可看到癌细胞突破了免疫细胞鸿沟，进一步侵袭健康安排。研讨者剖析，这或许是肿瘤内免疫细胞衰竭的直观表现，可用来猜测检查点按捺剂等免疫疗法是否见效。

  专题还展现了研讨者用于深入剖析肿瘤三维图谱开发的新东西和新办法，有助于未来持续深入研讨癌症。如美国范德比尔特大学医学中心Ken Lau研讨团队，使用多用途单细胞CRISPR渠道开宣布一种分子钟办法，记载体内细胞事情和克隆性的时刻，并归入细胞状况和谱系信息，能够探究哺乳动物体系发育和肿瘤发生的来源和时刻。

  专题中，Lau教授主导的研讨以及其他5篇研讨论文为结直肠癌的来源与演化供给了新的见地，提出结直肠癌很或许来源于肠上皮的多个正常细胞，推翻了来源于结肠内壁单个上皮细胞的观念。

  结直肠癌是全球第三常见的癌症类型，也是全球癌症逝世第二大原因。据世界卫生安排（WHO）数据，全球每年新增超越190万例结直肠癌患者，约对折患者会发展为晚期阶段，每年大约90万人因结直肠癌逝世。

  为了完成对结直肠癌的前期筛查及干涉，把握肿瘤细胞的来源和初期演化动态至关重要。但是，肿瘤在癌前阶段往往会躲藏多年，这也向精确辨认肿瘤来源提出了应战。

  在一篇《天然》论文中，我国科学院深圳先进技能研讨院组成生物学研讨所胡政、中山大学生命科学学院贺雄雷和中山大学隶属第六医院何真领衔的团队提醒了断直肠癌癌前病变的来源与演化。

  研讨团队使用了依据单碱基骤变的细胞谱系追寻体系SMALT（substitution mutation aided lineage tracing system）。SMALT体系能以单细胞分辨率描绘杂乱生物胚胎发育进程中的细胞谱系，因而被用于体系性描绘小鼠模型中肠道癌前病变的来源和演化。

  依据对单细胞体系发育的剖析成果，研讨团队发现：不同于单克隆来源的观念，每个病变内都有数十个独立的细胞谱系正在阅历平行的克隆扩增。更多测序成果也显现，人类散发性结直肠息肉相同存在多克隆来源。

  结合测序与临床数据，结直肠癌的癌前病变来源于多克隆扩增，随后阅历了从多克隆到单克隆的改动，因而单克隆病变代表了更晚期的阶段。一起，研讨还发现前期多克隆病变中存在广泛的细胞间相互效果，表现出前期阶段的细胞间协作，随后这样的相互效果在向单克隆改动的进程中逐步损失。

  这项研讨提醒了断直肠癌癌前病变的多谱系来源以及后续改动，为前期干涉结直肠癌供给了新思路。

  同期《天然》的另一项研讨中，英国剑桥大学癌症研讨所Douglas Winton教授领衔的团队相同发现大部分肠道肿瘤具有多谱系来源，而且提醒了多克隆性与肿瘤发生之间的相关。

  抑癌基因APC的功用损失骤变是肠道肿瘤发生的开始进程。APC骤变型肠道干细胞能够在与其他肠道干细胞的竞赛中取得优势，促进快速克隆扩增。

  在提醒了大部分肠道肿瘤具有多克隆来源后，研讨团队进一步发现，多克隆肿瘤具有携带了不同APC骤变的亚克隆结构，这些不同之处是由KRAS和MYC信号通路的差异所驱动的。这些通路水平的改动伴随着癌症干细胞表型的巨大差异。

  这些发现标明，依赖于克隆间致癌途径的激活差异，克隆间相互效果起到了促进肠道肿瘤发生的效果。

  另一篇《天然》论文中，美国留念斯隆-凯特琳癌症中心的研讨团队则提醒了断直肠癌搬运期间的可塑性。癌细胞重编程成为高度保存的胎儿祖细胞状况，然后阅历非经典分解，改动为不同的鳞状细胞和神经内分泌样状况。这一进程在搬运和化疗中加重，并与患者的生存率差有关。研讨还发现，PROX1按捺了胎儿状况下的非经典命运，而PROX1的下调答应完成非经典重编程。

  值得一提的是，发表于《天然-癌症》的两项研讨也为结直肠癌在前期阶段的发展供给了新视角。

  宗族性腺瘤肉病（FAP）是一种结直肠癌的前期癌前状况，其间一篇论文的作者经过对患者样本的多组学剖析，提醒了在从癌前改动为癌症构成的进程中，要害基因、细胞和分子事情的动态改动，这些改动触及了很多与细胞增殖、免疫反响、代谢改动等有关的进程。例如，研讨之后发现花生四烯酸通路的激活发生在增生前期，而该通路正是一项在研FAP防备性疗法的效果靶点。因而，该研讨也提醒了断直肠癌构成前期的药物防备潜在机制。而另一篇《天然-癌症》论文则提醒了DNA三维结构和前期结直肠癌发展进程中基因调控之间的杂乱相互效果。

  专题中，圣路易斯华盛顿大学的研讨团队收集了37例乳腺癌患者的样本，并经过单细胞、单核多组学技能、空间转录组学和多重成像技能对61个安排样本进行了全面剖析，展现了不同乳腺癌亚型、骤变细胞来源之间的基因表达和染色体可及性的联络。

  一些转录因子在乳腺癌来源和开展中有着共同效果，比方BHLHE40在管腔乳腺癌和管腔老练细胞中最重要，KLF5则在基底样肿瘤和管腔祖细胞有及其重要的效果。而依据分子表达谱，作者经过不同基因界说了不同谱系的乳腺癌，以SOX6和KCNQ3为代表的基底样谱系，以及以FAM155A和LRP1B为代表的管腔细胞谱系。而基底样乳腺癌中往往富集了CTLA-4耗竭的CD8+ T细胞，这也代表了该类乳腺癌特有的免疫妨碍特征。

  另一篇《天然-医学》论文重视了乳腺癌搬运的分子特征。美国博德研讨所等组织的研讨者收集了60例搬运性乳腺癌患者的肿瘤样本，并进行了单细胞或单核RNA测序以及空间表达剖析。研讨展现了搬运性乳腺癌的细胞类型组成和基因表达的可变性，以及全新的空间表达特征。作者发现，基底样肿瘤样本中有一个具有高度排他性的细胞亚群，并表征了三种不同的上皮安排向间充质安排转化（EMT）的空间表型，EMT也是癌搬运常见的程序之一。

  研讨还评价了巨噬细胞集体的空间定位特征，判定出了两类共同的巨噬细胞亚型，各自参加了T细胞相关的免疫功用调理。这些成果也将为未来的乳腺癌临床发现供给更多细节信息，加快更多医治性战略的诞生。